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急性经口毒性实验方法的比较与选择

更新时间:2019-06-14

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  核心提示:国内外的农药管理机构在对农药进行安全评价时,农药的急性毒性实验是必不可少的。通过研究实验哺乳动物在不同接触途径(口腔、皮肤、呼吸道、眼睛)下对农药的中毒反应,来推测该农药对人类、家畜等的毒性大小,从而为安全生产、储存、运输及使用农药制定指导性文件。

  国内外的机构在对农药进行安全评价时,农药的急性毒性实验是必不可少的。通过研究实验哺乳动物在不同接触途径(口腔、皮肤、呼吸道、眼睛)下对农药的中毒反应,来推测该农药对人类、家畜等的毒性大小,从而为安全生产储存、运输及使用农药制定指导性文件。护民图库最早最老版

  机体一次或24h内多次经口接触外源化学物后在短期内(最长14天)所产生的毒性效应,包括一般行为和外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

  2、急性经口毒性试验的目的1)求出致死剂量及其他急性毒性参数2)观察中毒表现、毒作用强度和死亡情况,初步评价毒物的毒效应特征3)为其他毒理试验提供接触剂量和选择观察指标的依据4)为毒理学机制研究提供线、急性经口毒性的参数半数致死剂量:LD504、实验要点(一)健康实验动物的选择和性别鉴定。(二)实验动物称重、编号和随机分组方法。(三)受试化合物溶液的配制。(四)小鼠灌胃技术。(五)毒性症状的观察和LD50计算。5、国际通用的几种急性经口毒性实验方法传统的急性经口毒性试验多采用霍恩氏法和改良寇氏法。我国过去普遍采用的急性毒性的评价方法大体上可以归为两类:一是死亡率剂量反应要求为正态分布的,其中概率分配图解法和寇氏法(Karber)较为常用;另一类是不要求为正态分布的(非正态分布),查对有关表格即可得到LD50值,如霍恩氏法(Horns)等。目前中国主要采用三种急性经口毒性试验方法,分别为霍恩氏法、序贯法(up-and-down procedure)、概率单位法(Miller and Taninters method)。具体方法可参看中华人民共和国国家标准GB/T 15670-2017 (农药登记毒理学试验方法)第2、3、4部分内容。美国EPA农药登记推荐的方法是OPPTS 870.1100,实际内容与OECD 425 (up-and-down procedure)一致。经济合作与发展组织(OECD)发布的几种急性经口毒性实验方法指南:OECD TG420 - 固定剂量法(Fixed dose procedure(FDP))、OECD TG423 - 分级试验法(Acute toxic class method (ATC))和 OECD TG425 序贯法或上下移位法(Up-and-down procedure (UDP))是目前国际上通用的3种主要的LD50测试替代方法(2002年开始取代了最早的OECD 401-Draize法)。三种OECD方法的相同点与不同点比较相同点:1)都非常强调对动物染毒后的仔细观察和记录,皮、毛、眼睛、黏膜的改变,呼吸、循环、植物神经系统和中枢神经系统、运动和行为等临床体征的观察可以提供许多有价值的信息。2)试验结果都在不同程度上受起始剂量的影响,在实验设计阶段要求尽可能获取受试化学物的相关资料,包括毒性与结构关系的分析等,从最合适的剂量开始试验,将有利于取得最好的结果。3)还有1个共同点是引入了“人道主义处死”的概念和要求,承受剧烈疼痛和痛苦的垂死动物应人道主义地处死,这类处死的动物在结果处理时以实验中死亡计。4)都使用单一性别动物(推荐采用雌性动物,因为一般情况下雌性更敏感) 。不同点:见下表

  固定5,50,300,2000mg/kg四个剂量组,(必要时可以增加5000mg/kg),依次使用同一性别的动物(一般为雌性),经口染毒。根据预试验结果,确定会发生毒性反应,但不产生严重的毒性反应或死亡的剂量作为起始剂量进行试验,再根据观察的结果调整毒性剂量,当出现以下情况时终止试验:1,当出现明显的毒性反应或已确认不多于1只动物死亡;2,最高剂量未出现毒性反应;3,最低剂量动物出现死亡。

  试验分为若干阶段,每阶段使用3只动物,最多6只动物。已设计四个固定的剂量5,50,300,2000mg/kg,选定一个初始剂量进行试验,根据试验结果(动物死亡或者濒临死亡的动物数量)来判定是否进行下一步试验或者终止试验。有三种可能的结果:1,无需进一步试验即可分级;2,同一剂量水平再做3只动物;3,在高一级或低一级剂量水平另做三只动物。

  由限度试验和主试验组成,限度试验分为2000mg/kg和5000mg/kg两个剂量水平,用于受试物毒性较小的情况,两种剂量限度试验过程有细微差别,但最多只用5只动物。主试验是一个预先设定的染毒程序,每次染毒1只动物,有1只动物染毒后的反应决定第2只动物接受染毒的剂量,若动物存活,第2只动物给予高一级剂量,若第1只动物死亡或出现濒临死亡的状态,则第2只动物给予低一级别剂量。在对每只染毒动物观察48小时候,可以决定是否对下一只动物染毒以及确定染毒剂量。当满足停止试验的标准时,今晚开什么码特马。可以结束试验。

  不能精确估计LD50的值和LD50的置信限,但是可以粗略的估计LD50的范围。同样对于死亡剂量反应曲线的斜率和置信限也无法估计。

  A. 明确提交登记的目标国家:比如中国和其它国家通用的报告,可选择既有中国农业部认可试验单位资质又有OECD GLP证书的实验室,选用OECD TG425方法。如果仅用于国外登记,选择OECD TG423就没问题,通用性很广。

  B. 根据参考产品的LD50数值,考虑不同目标国家的毒性分级标准:如果按GHS毒性分级标准,选用OECD TG423比较匹配,参考产品LD50值大于5000mg/kg的产品,选用以上任何方法都可以。

  C. 根据受试物的特性:OECD TG425不适用于有迟发型毒性反应特点的物质。

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  广东省市场监督管理局关于2019年5月食品安全监督抽检结果的通告(2019年第92号)

  辽宁省市场监督管理局关于食品安全监督抽检信息的公告(2019年第23期)



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